Cekricek.id — Metode hitung yang rumit dan yang sederhana memberi hasil yang sama. Itu temuan sebuah simulasi penumpukan plak amiloid-beta di otak pasien Alzheimer. Dua metode numerik dijalankan berdampingan selama seratus hari waktu simulasi. Kurva keduanya berimpit hampir di sepanjang rentang itu, dan selisihnya tidak cukup besar untuk mengubah gambaran apa pun.
Simulasi tersebut dikerjakan Cindyawati Cindyawati dari Departemen Fisika, Fakultas Sains, Universitas Katolik Parahyangan, Bandung. Ia bekerja bersama Faozan Ahmad, Hendradi Hardhienata, dan Agus Kartono dari Departemen Fisika, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, IPB University di Bogor.
Laporannya terbit di Jurnal Ilmu Fisika Volume 17 Nomor 2 edisi September 2025, halaman 125 sampai 134. Judulnya A Kinetics Model of Amyloid-Beta (Aβ) in Alzheimer’s Disease Using Euler and Fourth-order Runge-Kutta Methods. Naskahnya diterima pada 16 Februari 2025 dan terbit daring pada 13 Mei tahun yang sama.
Dua Metode
Metode pertama bernama Euler. Metode ini sederhana, cepat dijalankan, dan mudah ditulis sebagai program komputer. Ia berorde satu, artinya hanya satu kali evaluasi fungsi dikerjakan pada tiap langkah waktu. Kelemahannya jelas: ketelitiannya rendah dan galatnya menumpuk kalau ukuran langkahnya diperbesar. Rumusnya hanya memakai kemiringan di satu titik untuk menebak nilai berikutnya.
Metode kedua bernama Runge-Kutta orde empat. Metode ini menghitung empat kemiringan yang berbeda di dalam satu langkah, lalu memakai rata-rata berbobot dari keempatnya. Ketelitiannya lebih tinggi dan kestabilan numeriknya lebih baik daripada Euler. Ongkosnya adalah empat kali evaluasi fungsi pada setiap langkah, sehingga penulisannya juga lebih rumit.
Keduanya sama-sama bisa diturunkan dari deret Taylor. Keduanya juga sama-sama menuntut pemilihan ukuran langkah yang hati-hati. Ukuran langkah itulah yang menentukan keseimbangan antara ketelitian hasil dan ongkos hitung yang harus dibayar.
Selisih di antara keduanya sudah jelas di atas kertas: satu evaluasi berbanding empat evaluasi per langkah. Yang belum jelas adalah apakah selisih itu benar-benar terasa pada hasil akhirnya. Para peneliti menyebut kedua metode belum pernah dibandingkan untuk persamaan diferensial biasa yang terkopel.
Model dari Ackleh
Yang dihitung adalah penumpukan amiloid-beta di dalam otak. Prosesnya berjalan bertahap dan berurutan. Monomer amiloid-beta yang disebut M1 bergabung menjadi dimer M2, lalu menjadi trimer M3, dan seterusnya sampai M6. Tiap tahap punya laju sendiri di dalam model.
Dari M6 terbentuk oligomer yang diberi lambang O. Dari oligomer itu terbentuk fibril yang diberi lambang P. Fibril yang terus menumpuk akhirnya mengendap dan menjadi plak di otak. Plak itulah yang mengganggu jalur komunikasi antarsel saraf dan dikaitkan dengan menurunnya daya ingat pasien.
Asal-usul monomernya juga dijelaskan sejak awal. Dalam keadaan normal, protein prekursor amiloid dipotong oleh alfa-sekretase dan gama-sekretase. Hasil potongan itu larut di dalam otak dan tidak menumpuk. Proses yang normal ini disebut proses non-amiloidogenik.
Masalah muncul ketika pemotongnya berbeda. Bila protein prekursor amiloid dipotong oleh beta-sekretase dan gama-sekretase, yang terbentuk adalah monomer amiloid-beta yang tidak larut. Pada pasien Alzheimer, plak amiloid-beta ditemukan menumpuk di hipokampus, bagian otak yang mengurus ingatan.
Penumpukan itu sendiri berjalan dalam dua tahap yang berbeda watak. Tahap nukleasi menuntut energi lebih besar sehingga secara termodinamika kurang disukai, dan pembentukan monomer menjadi dimer, trimer, serta oligomer berjalan lambat di tahap ini. Tahap pemanjangan menuntut energi lebih kecil, dan perubahan oligomer menjadi fibril berlangsung dalam waktu singkat.
Seluruh rangkaian itu ditulis sebagai satu set persamaan diferensial biasa yang saling terkopel. Modelnya mengikuti rumusan Ackleh dan rekan-rekannya yang terbit pada 2021, dengan nilai n sama dengan 6. Kondisi awal dan seluruh parameternya juga diambil dari sumber yang sama.
Baca juga Mikroglia, Bukan Plak, yang Merampas Tidur Penderita Alzheimer
Seratus Hari
Angka-angkanya dipasang lebih dulu sebelum simulasi dijalankan. Laju pertumbuhan rata-rata monomer diberi nilai 50 dan kapasitas angkutnya diberi nilai 75. Laju nukleasi berkisar dari 0,0001 sampai 0,05, sedangkan laju pemanjangan diberi nilai tetap 0,1. Selisih itu mencerminkan tahap pemanjangan yang memang jauh lebih cepat.
Ukuran rata-rata oligomer dipasang pada angka 10 dan ukuran rata-rata fibril pada angka 100. Laju pembersihan monomer diberi nilai 0,001, laju pembersihan oligomer 0,0001, dan laju pembersihan fibril 0,00001. Ketiga angka terakhir mewakili proses pembuangan timbunan amiloid-beta di otak, yang dalam model berjalan pelan sekali.
Kondisi awalnya sendiri sangat sederhana. Hanya monomer M1 yang diberi nilai, yaitu 10 gram per mililiter. Semua yang lain — dimer sampai M6, oligomer, dan fibril — dimulai dari angka nol. Seluruh nilai awal dinyatakan dalam satuan gram per mililiter.
Simulasinya dijalankan selama 100 hari dengan ukuran langkah 0,01 hari. Langkah sekecil itu sengaja dipilih supaya kedua metode bekerja pada tingkat ketelitian yang setara. Program ditulis dan dijalankan dengan perangkat lunak MATLAB R2021a, dan kedua metode diterapkan secara manual.
Hasilnya Berimpit
Kurva keluarannya berbentuk sigmoid, sesuai gambaran yang dipakai sebagai masukan awal. Konsentrasi M1 turun sedikit demi sedikit dan konsisten sepanjang simulasi. Penurunan itu wajar, sebab monomer memang habis terpakai dalam proses penggabungan yang terus berjalan.
Konsentrasi M2 naik cepat pada fase awal, tanda pembentukan dimer berlangsung deras. Sesudah itu kurvanya mendatar karena M2 ikut terpakai untuk membentuk M3. Konsentrasi M3 dan oligomer tumbuh pada sepuluh hari pertama, terus naik mantap sampai hari ke-40, lalu ikut mendatar.
Fibril mengikuti pola yang mirip dengan itu. Konsentrasinya naik terus sampai hari ke-40, kemudian tetap sampai akhir simulasi. Titik datar itu ditafsirkan sebagai selesainya proses pembentukan fibril di dalam model, dan polanya disebut sejalan dengan pengamatan biologis.
Perbandingan kedua metode hanya dilakukan sampai n sama dengan 3. Sampai di titik itu tidak ditemukan selisih berarti antara Euler dan Runge-Kutta orde empat. Karena itu perhitungan dari n sama dengan 4 sampai n sama dengan 6 dijalankan dengan metode Euler saja, dengan alasan efisiensi.
M4, M5, dan M6 memberi pola yang sama pula. Konsentrasinya naik sampai hari ke-10, tumbuh dengan laju tetap sampai hari ke-40, lalu melambat sampai hari ke-100. Penambahan monomer ke dalam simulasi tidak mengubah gambaran itu secara berarti.
Cindyawati dan tiga rekannya menyimpulkan bahwa tingkat ketelitian tidak berpengaruh pada prediksi pertumbuhan konsentrasi plak amiloid-beta, sepanjang ukuran langkahnya 0,01 hari. Mereka menyarankan memilih metode yang sederhana dan efisien secara komputasi untuk persoalan persamaan diferensial biasa yang terkopel, dengan syarat langkahnya kecil.
Yang Belum Diuji
Kesimpulan itu datang dengan syarat yang mengikat. Ia hanya berlaku pada satu ukuran langkah, yaitu 0,01 hari. Justru langkah sekecil itulah yang membuat kurva Euler mendekati kurva Runge-Kutta, dan hal ini diakui sendiri di bagian metode.
Tidak ada pengujian pada ukuran langkah yang lebih besar. Padahal alasan utama orang memakai Runge-Kutta adalah menjaga ketelitian ketika langkahnya diperbesar. Selisih ongkos hitung antara satu dan empat evaluasi per langkah juga tidak dilaporkan dalam satuan waktu yang bisa dibandingkan pembaca.
Tidak ada pula perbandingan dengan data pasien yang sebenarnya. Yang dibandingkan adalah dua metode terhadap satu model, bukan model terhadap kenyataan di otak manusia. Parameter dan kondisi awalnya pun diambil utuh dari penelitian sebelumnya tanpa penyesuaian terhadap kasus tertentu.
Artikelnya menyebut sendiri bahwa pemilihan parameter dan nilai awal bisa memengaruhi hasil simulasi. Peringatan itu benar dan penting untuk dibaca bersama kesimpulannya. Ia sekaligus membatasi seberapa jauh temuan ini boleh dibawa ke luar model.
Baca juga Panel Tujuh Protein Darah Diklaim Lebih Akurat Deteksi Tahap Lanjut Alzheimer
Satu Angka Keliru
Ada satu angka di bagian pendahuluan yang tidak berdiri. Biaya perawatan pasien Alzheimer sedunia disebut sekitar 818 miliar dolar Amerika, lalu disetarakan dengan 12 triliun rupiah. Dua angka itu berselisih ribuan kali lipat, dan hanya salah satunya yang bisa benar. Kekeliruan semacam ini mudah lolos karena tidak menyentuh perhitungan utamanya.
Ada pula satu kalimat yang membingungkan di bagian hasil. Kalimat itu menyebut selisih laju konsentrasi terjadi secara berarti pada M2, padahal kesimpulan artikelnya menyatakan tidak ada selisih antara kedua metode. Yang dimaksud tampaknya selisih antarspesies amiloid-beta, bukan selisih antarmetode.
Beberapa angka lain di pendahuluan berdiri tanpa penjelasan lanjutan. Alzheimer disebut menyumbang 60 sampai 80 persen dari seluruh kasus demensia di dunia. Jumlah pasiennya disebut sekitar 47 juta orang pada 2016 dan diperkirakan mencapai 131 juta orang pada 2050. Perempuan lanjut usia di atas 65 tahun disebut lebih rentan.
Angka kematiannya justru disebut sangat rendah. Berdasarkan data yang dikutip untuk rentang 2000 sampai 2019, sebanyak 37 dari 100 ribu orang meninggal karena Alzheimer. Angka itu dibiarkan berdiri sendiri, tanpa dijelaskan hubungannya dengan beban perawatan yang disebut pada paragraf sebelumnya.
Baca juga Olahraga dan Kerja Fisik Beda Kaitan dengan Demensia
Yang tersisa satu pertanyaan: pada ukuran langkah berapa kedua metode itu mulai berpisah.
